Лекарственная аллергия
Распространенность медикаментозной аллергии достигла в настоящее время примерно 1-3% и продолжает расти. Основными факторами роста данного вида заболевания являются: общий рост больных, увеличение объемов применения медицинских препаратов, комплексное использование одновременно ряда медикаментов, усиление общей аллергенной нагрузки.
Возникновению такого сложного заболевания всегда предшествует период сенсибилизации, т.е. первичный контакт пациента с препаратом. Особенностью болезни является разнообразие механизмов ее развития и повышенной тяжестью ее проявлений. Подробнее о классификации и формах данного вида аллергии можно узнать в книге Д.К.Новикова с соавт. «Лекapственная аллepгия» (Москва, 2001).
Практически любое лекарственное средство может вызывать такую реакцию при определенных условиях. К подобным веществам относятся, наряду с самими лекарствами, и лекарственные травы, и биологические добавки, и стоматологические материалы, витамины и т.п. Даже простые химические вещества, связываясь в организме с различными белками, способны индуцировать иммунный ответ, включая повышенную реактивность.
Естественно, формирование иммунного ответа различно у разных людей и зависит от множества факторов, что делает невозможным предсказание развития или отсутствия аллергической реакции до контакта с лекарством. Использование некоторых препаратов способно усилить действие солнечного света на организм, вызывая крапивницу с характерными высыпаниями.
Лабораторное обследование на лекарственную aллepгию
Анализы особенно необходимы, если наличие реакции неясно или пациент не знает на какой препарат у него повышенная чувствительность. Информативность лабораторных анализов полностью зависит от качества используемых тестов и резко повышается при комплексном (многопараметровом) исследовании. Однако и при отрицательных результатах тестов нельзя полностью исключить вероятность аллергической реакции из-за широкого спектра механизмов иммунной гиперреактивности.
Определение специфических антител класса IgE к исследуемым лекарствам
Этот анализ можно рассматривать в качестве первичной (скрининговой) лабораторной диагностики чувствительности на лекарства. В лаборатории Фидес Лаб данный вид анализов проводится на основе реактивов фирмы Dr.Fooke (Германия). Список препаратов, которые можно исследовать в данном тесте представлен в Таблице (справа). Срок выполнения анализа от 1 до 3 рабочих дней.
Особенность лабораторной диагностики связана с многообразием механизмов, запускающих повышенную чувствительность к медикаментам. Поэтому представленный выше метод определения специфических антител класса IgE, выявляющий аллергию немедленного типа, может показывать негативный результат и при наличии явной реакции.
Факторами, способствующими возникновению лекарственной аллергии у детей, являются:
Диагностика чувствительности на медикаментозные препараты у детей начинается с детального изучения аллергологического анамнеза.
В обязательном порядке устанавливается наследственная предрасположенность к аллергологическим заболеваниям вообще и в частности непереносимость тех или иных лекарств.
Необходимо выяснить особенность реакции на укусы насекомых, определить провоцирующие и усугубляющие факторы (например, погодные условия, прием продуктов, относящихся к сильным пищевым аллергенам, контакт с химическими и бытовыми субстратами, контакт с животными, наличие компьютера в жилом помещении ребенка, животных, цветущих растений, связь с простудными заболеваниями, вирусными инфекциями и т. д.).
Если в анамнезе имеются четкие указания (или записи в истории болезни) на своеобразную реакцию к препарату, то его и лекарства, имеющие перекрестно реагирующие общие детерминанты, больному вводить нельзя и ставить провокационные тесты (кожные и др.) с этим препаратом не рекомендуется. Возможно лабораторное обследование. Оно крайне необходимо, если анамнез неясен (больной не помнит, на какой препарат был шок) или его невозможно собрать (бессознательное состояние).
В острый период заболевания специфические тесты нередко бывают отрицательными, а тестирование аллергенов на больных может усилить обострение. Поэтому такое обследование проводят обычно в период ремиссии. Альтернативой к тестам на больном служит лабораторное обследование
Аллергологическое обследование включает в себя два вида методов:
Механизмы развития данного заболевания можно подразделить на а) немедленные, б) замедленные и в) псевдоаллергические реакции. Поэтому клинические проявления их разнообразны, что затрудняет диагностику, особенно у больных с чувствительностью ко многим препаратам, синдромом «множественной лекарственной аллергии» (MDAS).
Что такое лекарственная аллергия? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Воронцова О. А., аллерголога со стажем в 15 лет.
Определение болезни. Причины заболевания
Лекарственное средство (препарат, лекарство) — это природное или искусственно созданное вещество (смесь веществ), представленное в форме таблетки, раствора или мази, которое предназначено для лечения, профилактики и диагностики заболеваний. Прежде чем препараты допускают к использованию, они проходят клинические исследования, в ходе которых выявляются их лечебные свойства и побочные эффекты.
С древних времён люди для спасения своей жизни и избавления от страданий использовали различные природные лекарственные средства, которые содержались в растениях или животном сырье. С развитием такой науки, как химия, выяснилось, что целебные свойства этих средств заключаются в определённых химических соединениях, которые избирательно воздействуют на организм. Постепенно эти «лечебные» соединения стали синтезировать в лабораторных условиях.
В связи с возникновением всё большего количества лекарств и широкого их применения для лечения разных патологий всё чаще стали возникать нежелательные реакции на препараты. Их можно разделить на две основные группы:
Также нежелательные реакции подразделяют на четыре типа:
Лекарственная аллергия — это реакция организма, связанная с повышенной чувствительностью к препарату, в развитии которой участвуют механизмы иммунной системы. [2] Аллергическую реакцию на препараты также называют лекарственной гиперчувствительностью.
В настоящее время количество пациентов, обращающихся к аллергологам в связи с предполагаемой аллергией на медикаменты, неуклонно растёт.
Вызвать лекарственную аллергию может любой препарат. [10] К лекарствам, чаще всего вызывающим аллергические реакции, относят:
Факторы риска лекарственной аллергии:
Симптомы лекарственной аллергии
Аллергия на лекарства может возникать на любых участках тела и в любых органах. Выраженность симптомов варьирует от минимального дискомфорта до жизнеугрожающих состояний, а их продолжительность — от нескольких минут до недель или месяцев.
Выделяют три группы симптомов лекарственной аллергии:
Наиболее частые проявления лекарственной аллергии:
При лекарственной аллергии возможны нарушения различного характера:
СИСТЕМНЫЕ ПОРАЖЕНИЯ
Анафилаксия — серьёзная жизнеугрожающая системная реакция гиперчувствительности. Она возникает буквально через несколько минут или часов после проникновения аллергена.
Об анафилаксии свидетельствует появление двух и более следующих симптомов:
Ещё одним вариантом течения анафилаксии является острое изолированное снижение АД, также возникающее через несколько минут или часов после приёма препарата-аллергена. Систолическое (верхнее) давление взрослых снижается ниже 90 мм рт. ст. или более чем на 30% от исходного давления. Уровень АД детей и его снижение зависит от возраста.
Довольно часто аналогичные симптомы могут указывать на неаллергическую анафилаксию. Её лечение также не отличается от купирования аллергической анафилаксии. Разница лишь в том, что истинный анафилактический шок протекает намного тяжелее, а риск летальности выше.
Острые тяжёлые распространённые дерматозы:
Сывороточная болезнь — аллергическая реакция, которая длится несколько дней или недель. Возникает после введения гетерологичных сывороток и применения пенициллинов, цитостатиков, сульфаниламидов (противомикробных препаратов) и НПВС. Первые проявления возникают спустя 1-3 недели от начала лечения. К ним относятся: сыпь, лихорадка, боль в крупных суставах и увеличение лимфоузлов. Реже аллергия сопровождается синдромом Гийена — Барре, гломерулонефритом (повреждением почечных клубочков), поражением периферических нервов и системным васкулитом.
Системный лекарственный васкулит — аллергическая реакция, при которой на коже нижних конечностей и крестце возникает симметричная геморрагическая сыпь. Одновременно с этим появляется лихорадка, недомогание, боль в мышцах и анорексия. При более тяжёлом течении поражаются суставы, почки и желудочно-кишечный тракт. В редких случаях в лёгких появляются инфильтраты (скопления крови и лимфы), и нарушается функционирование нервных волокон (проявляется слабостью в мышцах и болью в поражённой области тела).
Лекарственно-индуцированный волчаночный синдром — аллергическая реакция, симптомы которой похожи на проявления системной красной волчанки. Отличие заключается в отсутствии «бабочки» на щеках (встречается крайне редко). Течение такой аллергии благоприятное. Она может проявляться болью в суставах и мышцах с увеличением размеров печени и нарушением функции почек (гломерулонефрит). После отмены препарата-аллергена состояние пациента улучшается спустя несколько дней или недель.
Лекарственная лихорадка — нежелательная реакция, отличающаяся от других лихорадок сохранением относительно хорошего самочувствия несмотря на высокую температуру и потрясающие ознобы. Исчезает спустя 2-3 для после отмены лекарства-аллергена, но в случае его повторного применения появляется спустя несколько часов.
Синдром лекарственной гиперчувствительности (DRESS-синдром) — потенциально жизнеугрожающая реакция на лекарственные средства, при которой возникает кожная сыпь и лихорадка, происходит увеличение лимфоузлов, развивается гепатит и другие системные поражения, а также повышается уровень лейкоцитов и эозинофилов в крови. Перечисленные симптомы могут развиваться от одной недели до трёх месяцев и продолжаться около нескольких недели даже после отмены препарата-аллергена.
КОЖНЫЕ ПОРАЖЕНИЯ
Макулопапулезные высыпания — зудящая сыпь, которая внезапно появляется спустя 7-10 суток от начала приёма лекарства. Возникает преимущественно на туловище. Может перерасти в синдром Стивенса — Джонсона и синдром Лайелла. Провоцирующие препараты: пенициллины, НПВС, сульфаниламиды и противосудорожные препараты.
Ангиоотёк — безболезненный при прикосновении отёк различной локализации с чёткими границами, который иногда сопровождается сыпью как при крапивнице и кожным зудом.
Аллергический васкулит — воспаление сосудистых стенок, которое сопровождается симметричными высыпаниями в виде мелких кровоизлияний на коже голеней (как правило, в нижней трети), ягодиц и рук. При этом кожа лица и шеи остаётся без изменений. Провоцирующие препараты: сульфаниламиды, барбитураты, соли золота и йодосодержащие препараты.
Контактный аллергический дерматит — аллергическое поражение кожи, возникающее в месте воздействия лекарства, которое проявляется эритемой, отёком, иногда появлением везикул и булл. В некоторых случаях возможно распространение воспаления на участок кожи, не контактировавший с лекарственным средством. Провоцирующие препараты: неомицин, левомицетин, сульфаниламиды, бензокаин, пенициллин и другие антибиотики.
Фиксированная эритема — воспалительное аллергическое высыпание в виде эритем, булл или отёчных бляшек разных размеров с чёткими конурами. Оно может возникнуть снова даже после кажущегося улучшения. Через два часа после повторного применения причинно-значимого лекарства высыпания появляются ровно на том же месте и сохраняются примерно 2-3 недели, оставляя хроническую поствоспалительную пигментацию. Провоцирующие препараты: тетрациклины, барбитураты, сульфаниламиды и НПВС.
Фотодерматиты — аллергические высыпания в виде покраснения, возникающие на открытых участках тела, иногда сопровождающиеся появлением везикул и булл. Провоцирующие средства: препараты местного действия, в том числе и добавленные к мылу галогенизированные фенольные соединения, ароматические вещества, НПВС, сульфаниламиды и фенотиазины.
Феномен Артюса — Сахарова — местная аллергия в виде инфильтрата, абсцесса или фистулы, которая появляется через 7-9 дней или 1-2 месяца после контакта с лекарственным средством. Провоцирующие препараты: гетерологичные сыворотки и антибиотики, а также инсулин (спустя 1-2 месяца после его введения).
Эксфолиативная эритродермия — жизнеугрожающее распространённое поражение кожи (занимает более 50% её поверхности), представленное покраснением, инфильтрацией и обширным шелушением. Провоцирующие средства: препараты мышьяка, ртути и золота, пенициллины, сульфаниламиды и барбитураты.
Узловатая эритема — аллергическая реакция в виде симметричных и болезненных при прикосновении подкожных красных узлов разного размера, которые обычно возникают на передней поверхности голеней. Может сопровождаться небольшим повышением температуры, недомоганием, болями в мышцах и суставах. Провоцирующие средства: сульфаниламиды, оральные контрацептивы, пенициллины, барбитураты, препараты брома и йода.
Острый генерализованный экзантематозный пустулёз — аллергическая реакция кожи, при которой на фоне покраснений возникают гнойничковые высыпания. Протекает с повышением температуры до 38°C и количества лейкоцитов в крови. Исчезает через 10-15 суток после отмены лекарства-аллергена. Провоцирующие препараты: блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем), сульфаниламиды, аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин) и макролиды.
ПОРАЖЕНИЯ ДРУГИХ ОРГАНОВ И СИСТЕМ
Помимо перечисленных клинических проявлений при лекарственной аллергии могут возникнуть:
Патогенез лекарственной аллергии
Большинство лекарств — это простые химические вещества небелковой природы, которые подвергаются метаболическим превращениям в организме. Если в результате биотрансформации препарата образуется вещество, которое способно соединяться с белком организма, то создаётся предпосылка для сенсибилизации — повышения чувствительности организма к чужеродным веществам (антигенам).
Так как в иммунологическом отношении лекарства являются неполноценными антигенами (т. е. гаптенами), то для сенсибилизирующего действия они должны превратиться в полный гаптен.
В связи с этим для развития лекарственной аллергии необходимы, по меньшей мере, три этапа:
При развитии иммунного ответа на лекарственные препараты продуцируются гуморальные антитела (в том числе IgE) и сенсибилизированные Т-лимфоциты.
ЛА зачастую развивается после повторного приёма препарата. В редких случаях сенсибилизация не происходит, и аллергическая реакция возникает после первого применения лекарства. Такие ситуации относятся к псевдоаллергиям из-за отсутствия третьего этапа — развития иммунной реакции. [9]
Классификация и стадии развития лекарственной аллергии
Лекарственную аллергию можно классифицировать по механизму её развития. [2]
Диагностика лекарственной аллергии: современный взгляд на проблему
*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ
Читайте в новом номере
В клинической практике врачей различных специальностей есть пациенты с отягощенным фармакологическим анамнезом. При лечении таких пациентов к ним необходим индивидуальный подход с учетом спектра лекарственной гиперчувствительности (ЛГ). Для выявления причинно-значимых лекарственных средств, подбора альтернативных препаратов таких пациентов направляют к аллергологу-иммунологу для обследования. Врачи других специальностей думают, что в арсенале аллерголога-иммунолога есть тесты in vitro, с помощью которых можно абсолютно точно выявить лекарственное средство — аллерген. Но это ошибочное мнение. К сожалению, ни одного абсолютно достоверного метода на сегодняшний день не существует. Это связано с различными сложными механизмами развития ЛГ, многообразием лекарственных препаратов, возможностью развития реакции на метаболиты, индивидуальными особенностями организма. Для тестирования пациентов с ЛГ применяют комплекс диагностических методов, которые будут разобраны в этой статье. Авторы подчеркивают, что тестирование in vivo сопровождается определенными рисками развития нежелательной реакции в процессе обследования, а тесты in vitro безопасны, но при этом, к сожалению, малоинформативны, что осложняет обследование пациентов с лекарственной аллергией.
Ключевые слова: лекарственная аллергия, лекарственная гиперчувствительность, диагностика, тесты in vivo, тесты in vitro, кожное тестирование, провокационный дозируемый тест.
Для цитирования: Мясникова Т.Н., Романова Т.С., Хлудова Л.Г., Латышева Т.В. Диагностика лекарственной аллергии: современный взгляд на проблему. РМЖ. 2018;8(I):28-32.
Diagnosis of drug allergy: a current view of the problem
T.N. Myasnikova, T.S. Romanova, L.G. Khludova, T.V. Latysheva
“National Research Center — Institute of Immunology” Federal Medical-Biological Agency of Russia, Moscow
Doctors of various specializations examine the patients with a burdened pharmacological history. The treatment of such patients requires an individual approach, taking into account the drug hypersensitivity. Such patients should be examined by allergist-immunologist to identify the offending drugs and select the alternative medications. Doctors of other specialties suggest that there are tests in vitro, which can be used by the allergist for accurate identification of the offending drug. But this is an erroneous opinion. Unfortunately, today there is no completely reliable method for diagnosis of drug allergy. This is due to heterogenous mechanisms of drug hypersensitivity, a wide range of medicines, a reaction on metabolites, individual features. The article describes a set of diagnostic methods, used for testing the drug hypersensitivity. The authors emphasize that in vivo testing is associated with certain risks of adverse reactions, and in vitro tests are safe, but unfortunately, they are not informative, which complicates the examination of patients with drug allergy.
Key words: drug allergy, drug hypersensitivity, diagnosis, in vitro tests, in vivo tests, skin testing, graded challenge test.
For citation: Myasnikova T.N., Romanova T.S., Khludova L.G., Latysheva T.V. Diagnosis of drug allergy: a current view of the problem // RMJ. 2018. № 8(I). P. 28–32.
Статья посвящена особенностям диагностики лекарственной аллергии. Для тестирования пациентов с лекарственной гиперчувствительностью применяют комплекс диагностических методов in vivo и in vitro, рассмотренных в этой статье.
Тесты in vitro
Безусловным преимуществом тестов in vitro является их безопасность. Однако информативность этих методов достаточно низка. Выбор теста зависит и от фазы реакции, и от предполагаемого механизма реакции.
Методы, применяемые в острую фазу генерализованной немедленной реакции (анафилаксия):
Определение уровня гистамина. Сроки тестирования — через 15–60 мин после начала реакции. Однако повышенный уровень гистамина может выявляться как при аллергической, так и при неаллергической гиперчувствительности. Нормальный уровень не исключает развитие анафилаксии.
Определение уровня β-триптазы. Сроки тестирования — в период от 15 мин до 3 ч, оптимально —
через 1–2 ч, но не позднее 6 ч. Уровень триптазы может также повышаться при инфаркте миокарда, травме, эмболии околоплодными водами, синдроме внезапной смерти младенцев и других состояниях. Нормальный уровень триптазы также не исключает анафилаксию [2, 3].
К сожалению, эти методы не позволяют выявить причинно-значимое ЛС.
Методы, применяемые после перенесенной реакции.
Выбор метода зависит от предполагаемого механизма перенесенной реакции ЛГ. Данные о чувствительности и специфичности этих методов противоречивы.
Определение специфических иммуноглобулинов Е — IgE (ImmunoCAP-FEIA, RAST). Данный метод применяется для диагностики при ЛА, протекающей по немедленному типу (ЛАНТ) (крапивница, анафилаксия и т. п.). Оптимальные сроки применения данного метода — через 4–8 нед. после перенесенной реакции. Наиболее часто применяется для диагностики ЛА на препараты пенициллинового ряда, цефалоспорины, миорелаксанты, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) [4]. Для многих ЛС данный тест не разработан. После тяжелых перенесенных аллергических реакций целесообразно начинать с определения специфических IgE к предполагаемым причинно-значимым ЛС или ЛС, обладающим перекрестными аллергенными детерминантами. Отсутствие специфических IgE к ЛС не исключает возможности развития ЛА.
Тесты активации базофилов:
CAST (Cellular allergen stimulation test) применяется для диагностики IgE-опосредованных аллергических реакций (например, β-лактамные антибиотики, НПВС, мышечные релаксанты и пр.);
Flow-CAST (FAST) (flow-cytometric allergen stimulation test) (сульфаниламиды, миорелаксанты, β-лактамные антибиотики, метамизол натрия и пр.) применяется для диагностики IgE-опосредованных аллергических реакций и неаллергической гиперчувствительности [5];
определение специфических IgM или IgG применяется при ЛА с определенными проявлениями, индуцированными ЛС (цитопения, сывороточная болезнь и т. п.). Однако чувствительность этих тестов неизвестна, и они недоступны в широкой практике.
Диагностика ЛА, протекающей по замедленному типу (ЛАЗТ):
тест трансформации лимфоцитов (ТТЛ) основан на активации и пролиферации Т-сенсибилизированных лимфоцитов под воздействием причинно-значимого препарата (β-лактамы и другие группы антибиотиков, НПВС, противосудорожные препараты). По данным некоторых исследований можно сделать вывод, что чувствительность и специфичность ТТЛ зависят и от причинно-значимого ЛП, клинической картины перенесенной реакции, сроков проведения тестирования [6–10]. ТТЛ рекомендовано проводить не позже чем через 2–3 года после перенесенной реакции [8]. Недостатками ТТЛ являются сложность выполнения, большие сроки исполнения (6–7 сут), необходимость иметь дорогостоящее оборудование, высококвалифицированный персонал и радиоактивные реактивы. Как и у других тестов in vitro, возможно получение как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов;
определение уровня экспрессии CD69 является более быстрой, простой и доступной альтернативой ТТЛ. После активации Т-сенсибилизированных лимфоцитов причинно-значимым препаратом на поверхности лимфоцитов экспрессируются такие молекулы, как CD25, CD69, CD40L и, позднее, CD71, HLA-DR [11], которые можно определять методами проточной цитометрии или иммунофлуоресценции. В одном из исследований была показана одинаковая информативность данного теста и ТТЛ, но результаты тестирования с определением экспрессии CD69 были получены через 2 дня, а ТТЛ — через 6 дней [12];
определение цитокинов (интерферон-γ, интерлейкины (ИЛ-5, ИЛ-2, ИЛ-13, ИЛ-8)), которые вырабатываются сенсибилизированными Т-лимфоцитами после активации их причинно-значимым препаратом [13–16];
тесты, основанные на определении в пораженных тканях цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) и натуральных киллеров (NК-клеток) при развитии реакции ЛАЗТ. В исследованиях показано, что при различных видах воспаления при реакциях ЛАЗТ преобладают различные виды ЦТЛ: CD4+ Т-лимфоциты — при макуло-папулезных экзантемах, CD8+Т-лимфоциты и NК-клетки — при буллезных дерматозах [17, 18].
Генетическое тестирование — это единственный метод обследования, благодаря которому можно предвидеть и тем самым профилактировать развитие ЛА. В настоящее время описаны следующие ассоциации HLA-I класса с развитием тяжелых реакций ЛА: HLA-B*5701 ассоциировано с развитием жизнеугрожающих реакций на абакавир у ВИЧ-инфицированных больных европеоидной расы [19], HLA-B*5801 — с развитием синдрома Стивенса — Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН) на аллопуринол у тайцев [20], ханьцев [21], японцев [22], европейцев [23]. HLA-B*1502 ассоциировано с развитием ССД/ТЭН на карбамазепин и фенитоин у ханьцев [24], тайцев [25], на карбамазепин у индусов [26]; HLA-A*3101 ассоциировано с развитием реакций на карбамазепин, таких как ССД/ТЭН, DRESS-синдром (drug reaction with eosinophil and systemic symptoms — лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями) у северных европейцев [27].
Таким образом, проведение генетического тестирования является единственным видом обследования, которое целесообразно проводить, чтобы профилактировать развитие тяжелых реакций на такие препараты, как карбамазепин, фенитоин, аллопуринол у определенных этнических групп.
Тесты in vivo
Кожные тесты
Только для зарегистрированных пользователей
